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新兴的癌症疗法和新的目标

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  新兴的癌症疗法和新的目标

  2007年10月25日

  明天有什么抗癌药物,它们将如何发展?在AACR-NCI-EORTC分子靶向和癌症治疗国际会议上,研究人员将对这些以及其他有关新兴癌症治疗的紧迫问题提出一些答案。

  新靶点,例如在癌症肿瘤上发现的细胞信号传导受体,为工程化抗体和小抑制分子提供诱人的靶标。新的治疗技术,例如针对转移至神经细胞的癌症的基于病毒的疗法和将杀伤性T细胞附着于肿瘤细胞的独特双头抗体,提供了用于控制疾病的有前途的方法。

  有效的蛋白激酶D小分子抑制剂的临床前抗癌特性:摘要A 237。

  来自伦敦大学学院癌症研究技术研究所的一组研究人员首次报道了蛋白激酶D(PKD)的小分子抑制剂CRT0059359,这是一种在多种癌症中被破坏的化学信号通路的关键部分,包括胰腺癌。

  认为参与许多细胞过程,PKD在导致肿瘤细胞增殖和细胞凋亡或程序性细胞死亡的细胞分裂信号传导中起重要作用。

  “我们认为这是第一个可见的蛋白激酶D抑制剂 - 我们使用这种分子进行的研究证实了蛋白激酶D作为抗癌靶点,”首席研究员Lloyd Kelland博士说,D.Sc ,癌症研究技术的生物学主管。 “在胰腺癌的细胞和动物模型中,这种特殊的分子似乎能有效诱导细胞凋亡。”

  根据Kelland的说法,他们之前的研究表明,阻断产生PKD的基因会大大降低人胰腺细胞培养的存活率。为了找到有效的PKD抑制剂,研究人员最初筛选了超过65,000个分子,以确定它们是否阻断了蛋白质的功能。

  在筛选中发现的分子的化学精制之后,只有CRT0059359具有用于测试癌症动物模型中的抗癌活性的适当化学性质。

  胰腺细胞暴露于CRT0059359显示细胞增殖显着降低和细胞凋亡增加。使用胰腺癌小鼠模型的研究表明,CRT0059359显示出合理的肿瘤生长减少而不会对健康细胞造成伤害。 “更重要的是,这个特殊的分子不是我们的最终候选者,但是,正如我们正在改进其化学结构以提高生物利用度和增加效力,”Kelland说。

  具有溶瘤性疱疹病毒的神经保留治疗用于神经侵袭的癌症:摘要PR 8。

  根据Memorial Sloan-Kettering癌症中心的研究人员提供的一份报告,以癌症为目标的疱疹病毒可有效阻止癌症向神经系统的传播,防止瘫痪。他们的研究由美国国立卫生研究院资助,证明了溶瘤(致癌)病毒在人类癌症的动物模型中是安全的,并选择性地靶向癌细胞而不损害神经。

  神经侵袭,即转移性癌症进入神经的运动,是许多形式的癌症扩散的一种使人衰弱的特征,特别是在前列腺癌,头颈癌和胰腺癌中。神经侵袭性癌症的治疗包括切除 - 通过手术切除癌细胞 - 这通常会损害神经,导致功能丧失。例如,大约25%的前列腺癌病例会扩散到神经,手术除去它们通常会导致勃起功能障碍和尿失禁。

  “癌细胞沿着神经的侵袭通常与患者的不良后果相关,即使成功治疗,也会对患者产生可怕的后果,”Memorial Sloan-Kettering研究员,医学博士Ziv Gil博士说。癌症中心。 “通过改变一种天然吸引神经的病毒,它可以用来靶向和杀死癌症,防止健康的神经受到损害。”

  在这项研究中,吉尔博士及其同事使用一种名为NV1023的基因工程单纯疱疹病毒,该病毒通过去除允许病毒攻击健康细胞的基因而变得无毒。由于研究人员尚不完全清楚的原因,该病毒对癌细胞是致命的,尽管它忽略了健康组织。

  研究人员证明该病毒有效杀死了三种人类癌细胞系:胰腺癌,头颈癌和前列腺癌。此外,使用一种新型动物模型,研究人员证明,单次注射减毒(非毒性)疱疹病毒可有效治疗癌症浸润的神经,同时保留生理神经功能。值得注意的是,所有未治疗的患有癌症的动物在五周内发生完全神经麻痹,而大多数NV1023治疗的动物在治疗后14周内具有完整的神经功能。人类减毒病毒的I期研究正在进行中。

  AR36A36.11.1是一种靶向CD59的单克隆抗体,可增强补体活性,并在多种人类癌症模型中显示出强大的体内功效:摘要A 70。

  位于加拿大多伦多的生物技术公司ARIUS Research,Inc。的科学家发现了一种潜在的治疗方法,可以提高癌细胞对免疫系统的隐藏能力。根据他们的研究结果,这种抗体被称为AR36A36.11.1,允许免疫补体系统 - 识别并杀死外来细胞的蛋白质复合物 - 通过破坏细胞膜来靶向和杀死肿瘤.AR36A36.11.1激活对癌细胞的补体活性,抑制乳腺癌,结肠癌,肺癌和前列腺癌小鼠模型中的肿瘤生长,研究人员说。

  “虽然肿瘤可以提供表明它们患病的标记物,但它们通常会通过产生过量的CD59来逃避先天免疫系统,CD59是一种表面蛋白,可阻止肿瘤细胞外部补体蛋白的组装,”Baldwin Mak博士说。 D.,ARIUS的研究科学家。 “通过抑制CD59,我们可以破坏癌细胞保持免疫系统在其膜上戳孔的能力。”

  根据Mak的说法,CD59抑制抗体是通过ARIUS开发的一种名为“FunctionFIRST™”的技术发现的,这种方法可以筛选抗体对细胞杀伤作用,而不是产生结合特定靶标的抗体。 AR36A36.11.1证明有效杀死培养的癌细胞后,研究人员在腺癌动物模型中测试了该分子。 “随后的分析揭示了作用机制 - 抗体结合CD59上的一个区域,抑制膜攻击复合物的形成,形成导致细胞裂解的孔,”Mak说。

  当在小鼠中每周施用一次,持续8周时,AR36A36.11.1将乳腺癌肿瘤生长抑制100%。 Mak表示,小鼠研究还表明,抗体可以使前列腺肿瘤的生长停止86%,肺肿瘤停止58%,结肠肿瘤减少48%。

  “我们的研究似乎在乳腺癌模型中特别有前景,其中抗体对CD59的抑制似乎导致所有剂量水平的完全肿瘤消退,”Mak说。特别地,在乳腺癌模型中观察到这种有效作用,所述乳腺癌模型代表不能被赫赛汀治疗的患者群体,赫赛汀是批准用于乳腺癌治疗的唯一治疗性抗体。

  已经制备了适用于临床研究的人源化AR36A36.11.1,并且研究人员正在准备在临床试验中测试该抗体。

  AR47A6.4.2是一种靶向Trop-2的功能性裸单克隆抗体,在人胰腺癌,结肠癌,乳腺癌和前列腺癌模型中显示出体内功效:摘要PR 12。

  新近生成的抗体已被发现可有效对抗一系列人类癌症 - 包括胰腺癌,结肠癌,乳腺癌和前列腺癌 - 来自加拿大多伦多的生物技术公司ARIUS Research,Inc。的研究人员。

  根据研究人员的说法,抗体AR47A6.4.2靶向Trop-2,这是一种在细胞表面发现的蛋白质,被认为是扩张MAPK通路的关键部分,这是一种对控制细胞生命至关重要的酶促级联周期。

  ARIUS的研究人员报告说,这种抗体在人胰腺癌小鼠模型中具有显着的抗肿瘤作用,大大延长了小鼠的寿命。随后的测试显示在乳腺癌,结肠癌和前列腺癌的小鼠模型中有效。研究人员报告说,该抗体在胰腺癌模型中抑制肿瘤生长100%,在乳腺癌模型中抑制90%,在结肠癌模型中抑制60%,在前列腺癌模型中抑制61%。

  “Trop-2是一种新的靶标 - 一种与癌症文献有关的蛋白质,与非常具有侵袭性的癌症有关,但它的确切功能尚不清楚,”研究科学家Amandine HL Truong博士说。 ARIUS。

  根据Truong的说法,结合Trop-2的抗体是通过ARIUS开发的一种名为“FunctionFIRST™”的技术发现的,这种过程与传统的产生抗体的方法相反。靶向治疗的大多数研究涉及基于已知靶标产生抗体。通过ARIUS方法,研究人员首先产生有效的抗体,然后筛选抗癌细胞样本,以选择最有效的抗体。只有通过后期分析,他们才能发现抗体的确切目标。

  ARIUS研究人员目前正准备用“人源化”形式的抗体进行临床试验。

  通过MCSP / CD3-双特异性链抗体构建体高效消除表达黑素瘤相关的硫酸软骨素蛋白多糖(MCSP)的黑素瘤细胞:A 61。

  据位于马里兰州贝塞斯达的生物技术公司Micromet的研究人员称,一种工程抗体样分子可以将皮肤癌细胞与杀伤性T细胞结合,将黑素瘤与免疫系统联系起来,可以为这种疾病提供一种新的治疗方法。

   德国慕尼黑。研究人员表示,黑色素瘤对T细胞疗法特别敏感,他们的新型抗体构建体可能是一种在免疫系统的武器库中使用一些最有效的杀癌细胞的方法。

  这些药物是一类新的人工抗体 - Micromet研究人员称其为BiTE类(用于双特异性T细胞参与者) - 即T细胞募集抗体。

  基本上,研究人员已将两种特异性抗体的结合区域与短肽链连接在一起。

  在这种情况下,一种抗体与称为CD3的杀伤性T细胞表面上的活化受体结合,另一种抗体与通常在皮肤癌表面上发现的蛋白质结合,称为黑素瘤相关的硫酸软骨素蛋白多糖(MCSP)。

  “与癌症治疗中使用的常规单克隆抗体不同,BiTE抗体可以募集杀伤性T细胞,用于重定向肿瘤细胞裂解,”Micromet免疫治疗主任Roman Kischel博士说。 “通过这种方法,只有表达抗原的细胞才会受到T细胞的攻击,我们可以在非常低皮摩尔浓度的BiTE抗体中看到靶细胞裂解。”

  当MCSP-BiTE与癌细胞结合时,细胞对于经过的任何杀伤性T细胞都是可见的。 Kischel博士说:“T细胞将短暂地附着在BiTE装饰的癌细胞上,并将致命的杀伤蛋白混合物注入肿瘤细胞。” “这一事件使T细胞产生更多杀伤蛋白并进入黑色素瘤连续杀伤模式。”

  根据Kischel博士的说法,BiTE抗体不需要特定的杀伤性T细胞,这可能避免T细胞疗法的许多限制,例如某些肿瘤用于逃避免疫系统的机制和免疫细胞能力的缺陷。识别抗原,这是癌症患者中经常出现的问题。即使在细胞规模上,BiTE抗体也很小,大约是传统抗体的三分之一,Micromet的研究人员认为这可能有助于提高肿瘤渗透率,从而提高治疗效果。

  目前,Micromet研究人员正在I期试验中研究特异性针对B细胞淋巴瘤的类似抗体。 MCSP-BiTE抗体目前正在细胞培养和动物模型中进行临床前研究。

  出处:http://www.aacr.org/

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