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研究人员探索进化过程如何指导细胞通路

2019-05-08 18:52:57 专家推荐189℃

  研究人员探索进化过程如何指导细胞通路

  2018年2月23日

  进化论描述了所有生活形式如何应对环境中的挑战,因为他们努力坚持不懈的艰难胜利。变异和选择性压力 - 达尔文理论的基石 - 是生物获得有利的立足点或被遗忘的手段。

  在一项新研究中,亚利桑那州立大学生物设计研究所的研究人员带领一个国际团队探索进化过程如何指导细胞通路。他们的结果出现在Nature Communications杂志的高级在线版中,指出了一些影响因为导致一些细胞随着时间的推移保持稳定,同时驱使其他细胞变得癌变并且无限制地扩展。

  这项新研究的重点是巴雷特食管(Barretts Esophagus,BE)。这种疾病影响了超过三百万美国人,导致喉咙内的细胞从其正常形式(称为鳞状上皮细胞)变为病理细胞类型(称为柱状上皮细胞)。

  少数BE患者 - 每年仅0.2% - 将继续开发一种致命的,治疗抵抗性癌症,称为食管腺癌(EAC)。尽管治疗取得了进展,但EAC患者的前景依然黯淡 - 超过5年的患者不到15%。 (虽然美国的EAC发病率一直很低,但近年来它已经惊人地上升。)

  了解为什么大多数BE患者会避免这种命运,有些则不会对医学界构成挑战。生物设计个性化诊断中心研究员,新研究的高级作者Carlo Maley等进化肿瘤学家认为,更好地理解这一过程的进化动力可能是关键。该研究调查了至少6年监测的这些动态。在检查的8名BE患者中,4名保持稳定,4名患有癌症。

  

  “通过在食道表面采集大量微小样本,并且在这些患者被监测以检测癌症的过程中,我们对癌症发生的动态进行了前所未有的观察,”马利说。

  感受到威胁

  BE为临床医生提出了一个难题。这种情况是发展致命,高度难治性癌症的风险因素,但只有一小部分BE患者会发展为癌症。由于目前没有可靠的方法来区分进展者和非进展者,唯一可用的警示措施包括通过内窥镜检查和活组织检查反复监测BE食管细胞,以试图在早期发现EAC相关的异常,或者烧掉食道衬里。

  这种侵入性的,昂贵的且通常不必要的筛查和干预导致过度诊断和过度治疗,而在人群范围内监测食道细胞是不切实际的。显然,需要一种更可靠的方法 - 可以找出那些最有可能进入EAC的BE患者。

  正如作者所指出的,更好的预测将部分依赖于在多个时间点测试BE样本,以及检查从食管组织中不同位置提取的细胞。侵袭性BE细胞监测的一个积极结果是,它为研究人员提供了丰富的数据库,可以使用新方法开采,以便梳理出控制进展与非癌症进展的关键因素。

  疾病起源

  当消化酸从胃回流到食道时,Barrett食管会随着时间的推移而发展,导致癌前细胞的损伤和生长。为了准确评估与癌症发展相关的进化动力学,研究人员需要对BE细胞进行更细粒度的分析,以梳理在包含数百万个细胞的整个活组织检查中可能无法检测到的细节。

  在BE中,上皮的柱状结构类似于肠的结构。在这里,出现了被称为隐窝的组织中的类似结构。在这些隐窝的基部是干细胞,当老年细胞从隐窝的侧面向上移动然后死亡时,干细胞补充上皮细胞。该研究代表了BE在个体隐窝水平上的进化动力学的第一次全基因组分析。 (虽然隐窝可能包含多个干细胞,但这些细胞往往在遗传上是均匀的。因此,隐窝采样与采样单个BE细胞非常相似。)

  相关故事研究:COPD患者在了解新的胸部症状时需要更多支持吸烟可能会对黑色素瘤产生免疫反应并降低生存率药物组合可能成为转移性肾癌的一线治疗研究人员想知道为什么大多数BE病例随着时间的推移呈现进化静态。遗传改变往往是罕见的,或者如果它们是常见的,携带这些改变的细胞不会扩展到通过常规活组织检查可检测的水平。这项新研究检查了BE中单个隐窝的基因组,以便仔细研究遗传变异何时何地出现以及进化过程如何发挥作用。

  不祥的进展

  从BE到EAC的进步是一个以基因组不稳定性为特征的过程。随着时间的推移,BE患者可以在其食管病变中积累突变,从而改变这些细胞的基因组成。这种遗传变异被认为是进展为癌症的有价值的预测因子,尽管这一过程的高度复杂动态仍在制定中。

  该研究的重点是BE细胞中染色体大区域的损失和增益。染色体中的异常在那些继续发展EAC的人中很高,甚至在进展前4年并且在非进展者中保持低水平,指出染色体多样性作为诊断指标的价值。

  该研究还研究了一种称为基因组倍增的现象。这是由于细胞分裂错误导致细胞分裂的正常数量的两倍。那些可能进展到EAC的人也更有可能经历基因组倍增,这是由染色体畸变的累积增加率预示的。

  该研究检查了BE隐窝的遗传变异,并将其与通过活组织检查检查发现的变异进行了比较。在两个不同的时间点从8名BE患者检查了多个活组织检查和隐窝样本。其中4名患者进展为EAC,4名患者未进展。

  比较活组织检查和单个隐窝信息的结果表明,遗传改变确实很少,甚至在隐窝水平,并且Barrett病变往往来自单个祖先细胞出错。此外,该研究选择来自食道不同区域的细胞,并发现在食管基部附近采集的样本(称为胃 - 食管连接处)中遗传改变更为常见。

  新发现

  该研究解决了有关BE的五个以前未解答的问题。正如作者所强调的那样,这些结果为细胞进展为癌症的一般过程提供了新的见解,这可能适用于许多(如果不是全部)疾病。

  结果表明

  a)在大多数情况下,BE组织来自单个改变的祖先细胞

  b)癌变克隆(共同血统的相同细胞)的扩增是罕见的

  c)在胃食管连接处附近采样的细胞比在食道其他区域发现的细胞积累更多的基因组改变,使其成为更好的诊断目标

  d)在进展期间突变率发生显着变化,这些变化可能在癌症进展过程的早期发生

  e)通过Barrett患者的活组织检查测量的遗传多样性与个体隐窝中的观察结果相当,表明活检分析足以评估BE细胞的进化特征及其进展的可能性。

  这一领域的持续工作有望解开复杂的进化因子网络,当细胞被引导远离其正常过程并走向致命的癌症之路时。

  来源:HTTPS://biodesign.asu.edu/news/study-tracks-evolutionary-transition-destructive-cancer-0

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